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【人源化抗體】關于單克隆抗體技術類型介紹
點擊次數(shù):324 更新時間:2024-10-10

1.改形抗體

1986年,Jones等人成功構建了第/一個改形抗體,又稱CDR移植抗體和人源化抗體,指將鼠單抗可變區(qū)中互補決定區(qū)(CDR)序列取代人源抗體相應CDR序列,重組構成既具有鼠源性單抗特異性,又保持人抗體親和力的CDR移植抗體。

迄今為止,已有100多種鼠單抗通過CDR移植得到了人源化?;驹?抗體重鏈和輕鏈的可變區(qū)主要由CDR和骨架區(qū)(FR)組成。其中可變區(qū)的6個CDR是負責識別和結合抗原的區(qū)域,它們直接與抗原接觸,決定了抗體的特異性。骨架區(qū)是可變區(qū)以外的其它部分,主要起著支持CDR的作用,而且它們的氨基酸組成和排列相對不易改變,因此,可以將鼠單抗的CDR移植到人單抗的骨架區(qū),就有可能使人單抗獲得鼠單抗一樣的抗原特異性,并可以最/大限度地降低鼠單抗的異源性,這樣就得到了改形抗體。與嵌合抗體相比,改形抗體進一步減少了抗體中鼠源部分的比例,降低了人抗鼠抗體,但仍有抗體可能導致抗獨te型抗體的產生且存在一些局限性,例如構建方法相對復雜,操作起來費時費力;抗體的晶體結構以及電腦模擬抗體的微細結構上都有很大的問題;降低免疫原性和保持抗原結合活性方面還有很多問題。理所當然,尋找既能實現(xiàn)人源化又可以保持高的免疫學活性的簡單易行方法勢在必行。

2.表面氨基酸殘基人源化一一鑲面抗體

1991年由Padlan提出的與CDR移植wan全不同的降低鼠源抗體免疫原性的方法。其理論依據是分析了大量鼠單抗可變區(qū)和人單抗可變區(qū)氨基酸殘基的表面暴露情況,結果發(fā)現(xiàn)這些暴露的氨基酸殘基位置和數(shù)量都非常保守,不因為種屬和型別而改變。研究表面,這些暴露的氨基酸殘基是鼠源可變區(qū)免疫原性的主要來源。將鼠單抗可變區(qū)表面暴露的骨架區(qū)氨基酸殘基中與人可變區(qū)相應的氨基酸殘基改為人源的,就可以使可變區(qū)表面人源化,消除了異源性而不影響可變區(qū)的整體空問構象。

3.表位印記選擇

表位印記選擇指的是一種與高/效篩選噬菌體抗體庫技術相結合的人源化抗體的方法,可以通過數(shù)論篩選就能得到wan全人源的抗體?;驹?鼠單抗的一個重鏈或者輕鏈可變區(qū)基因與人源抗體的重鏈或者輕鏈的可變區(qū)基因文庫配對,得到雜合的人鼠抗體庫。借助噬菌體抗體庫的高/效篩選方法,能迅速得到所需抗體,比CDR移植簡單且能得到真正的人抗體。缺點:篩選工作量特別大。

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